AITF（结构见下图1）是一种白色晶体，在常规条件下可长期储存。差示扫描量热法（DSC）分析表明，其放热分解温度在159℃以上，具有较高的热稳定性。

图1 AITF结构

其作用机制为：在碱性条件下，羧酸形成羧酸根负离子，进攻AITF的亲电硫中心，生成酰基三氟甲磺酸酐活性中间体，随后胺或醇作为亲核试剂进攻此中间体，最终形成酰胺或酯，副产物为三氟甲磺酸盐（图2）。

图2 AITF作用机制

Sureshbabu团队优化的反应条件为：以乙腈为溶剂、DIPEA为碱，在室温下利用AITF活化羧酸，实现了酰胺键与酯键的构建。该体系具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。

1. 常规酰胺合成

AITF适用于普通羧酸与胺的酰胺化反应（图3）。无论是带给电子基（如OMe）或吸电子基（如NO₂）的芳香酸、杂环酸，还是烷基羧酸，都能与各类芳香胺、脂肪胺高效反应，以84%-95%的收率得到相应酰胺。此外，位阻较大的叔丁胺以及二级胺同样可以顺利参与反应。

图3 AITF介导的常规酰胺反应

2. 多肽合成

在肽键构建中，AITF同样表现突出。研究人员测试了一系列带有Fmoc、Cbz或Boc等常见保护基的氨基酸（包括脂肪族、芳香族、酸碱性侧链氨基酸），均可与各种氨基酸酯顺利偶联，以高产率（81%-93%）得到相应的二肽产物，具有良好的兼容性（图4）。

图4 AITF介导的二肽合成

克级规模实验进一步验证了该方法的实用性：Z-L-Phe-Ala-OMe的克级偶联反应，仍能以超80%的收率获得二肽产物。此外，该方法成功应用于肽片段缩合，以良好收率合成了三肽和四肽，显示出在寡肽合成中的潜力。

3. 酯化反应

除酰胺外，AITF还能高效催化酯键的形成。多种保护氨基酸或芳香酸可与酚、醇甚至N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）等反应，以中等至优秀的收率得到相应的酯（图5）。

图5 AITF介导的酯化反应

对于缩合试剂而言，消旋抑制能力同样是一个关键评价指标。研究团队选用易消旋的苯甘氨酸（Phg）作为测试底物，通过手性HPLC分析证实，在最优条件下合成的肽产物完全保持了手性纯度，未检测到消旋化现象。类似的，在酯化反应中也观察到了优异的手性保持能力。

AITF是一种易于储存、使用安全的高效偶联试剂。它能够在温和条件下，高效促进酰胺、多肽和酯的合成，具有广泛的底物适用性、优异的官能团兼容性以及出色的消旋抑制能力等。然而，现有文献报道的后处理步骤均采用柱层析纯化，繁琐耗时，同时该试剂无法回收再利用，原子经济性较低。

总体而言，这项研究为有机合成，特别是药物化学和多肽化学领域，提供了一种可靠且实用的新工具，有望在复杂分子构建中得到广泛应用。

参考文献：

[1] AITF (4-acetamidophenyl triflimide) mediated synthesis of amides, peptides and esters. DOI: 10.1039/d3ob01351k.